Nửa đầu năm 1560, sức khỏe của Mōri Motohide dần trở nên suy yếu và được Shōgun Ashikaga Yoshiteru đã phái danh y Manase Dōsan đến điều trị. Sức khỏe của Motonari được hồi phục trong nhất thời, vào năm Vĩnh Lộc thứ 10 (1567) thì người con trai cuối cùng của Motonari là Hidekane chào đời.

Năm thứ nhất niên hiệu Nguyên Quy (Genki) (1570), Shōgun Ashikaga Yoshiteru qua đời, Shōgun đời thứ 15 của nhà Ashikaga là Yoshiaki lên thay, đối đầu quyết liệt với Oda Nobunaga. Họ Mōri được Shōgun Ashikaga Yoshiteru chiêu dụ tham gia vào lưới bao vây Nobunaga (Nobunaga hōimō) để tiêu diệt Oda. Nhưng Motonari đã nhận thấy thực lực của Nobunaga, từ chối tham gia vào chiến dịch này.

Năm Nguyên Quy thứ 2 (1571), Mōri Motonari qua đời tại thành Yamadajō, thọ mạng 75 tuổi. Nguyên nhân chết được xem là chết già và do ung thư thực quản. Sau khi Motonari chết, Oda Nobonaga còn cho sứ giả đến viếng ông.[5]